НОВОСТИ

Масштабное геномное исследование тысячи штаммов бактерии Mycobacterium tuberculosis, выделенных от больных туберкулезом жителей Самарской области, объяснило причины роста распространенности на территории России лекарственно-устойчивых форм этой инфекции. Как оказалось, помимо имевших место в последние 20 лет массовых нарушений протоколов лечения этого заболевания в России, большую роль в процессе играют биологические факторы – у «русских» штаммов присутствует ранее не выявлявшаяся компенсаторная мутация, обеспечивающая не только их мультирезистентность, но и высокую заразность. Результаты исследования, проведенного группой специалистов из Queen Mary University (Лондон, Великобритания) при участии сотрудников Самарского областного тубдиспансера, опубликованы в журнале Nature Genetics.

Резкий рост случаев туберкулеза, а также распространение его лекарственно-устойчивых форм на территории России и других бывших республик Советского Союза с начала 1990-х годов связывают с коллапсом государственной системы здравоохранения и массовым нарушением протокола лечения этого заболевания. Так, по данным за 2012 год, в России широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) - резистентность к трем линиям антибиотиков, включая фторхинолоны -выявлена примерно в каждом десятом случае туберкулеза (11,3%). По официальным данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), распространенность ШЛУ в мире в среднем составляет 5,4% всех случаев туберкулеза. Самарская область – один из самых неблагополучных по туберкулезу регионов РФ. По статистике областного Минздрава на ноябрь 2013 года, количество заболевших в регионе превышает 23 тысячи человек, причем отмечается рост распространения лекарственно-устойчивых штаммов возбудителя болезни.

Авторы исследования под руководством микробиолога Фрэнсиса Дробниевски (Francis Drobniewski) провели полногеномное секвенирование штаммов бактерий Mycobacterium tuberculosis, выделенных от пациентов Самарского областного тубдиспансера. Выяснилось, что почти половина из них (48%) имеет признаки мультирезистентности (устойчивости к двум антибиотикам первой линии, изониазиду и рифампицину), а в 16% таких изолятов также присутствуют мутации, делающие их устойчивыми и к антибиотикам второго ряда, в частности к канамицину.

Кроме того, у 65% мультирезистентных изолятов была выявлена ранее неизвестная компенсаторная мутация, позволяющая бактериям преодолевать связанный с развитием устойчивости эффект снижения способности к быстрому размножению и способствующая росту вирулентности микроорганизмов и повышению заразности инфекции.     

Таким образом, делают вывод авторы, двигателем распространения лекарственно-устойчивого туберкулеза на территории России являются, помимо недостатков программы по контролю заболевания, именно биологические факторы. «Это дает еще один серьезный повод для беспокойства, поскольку получается, что проблему лекарственно-устойчивого туберкулеза в России нельзя решить, лишь устранив недостатки системы контроля. Похоже, что здесь проблема еще и в биологии», - отметил Дробниевски.

«Хотя мы, в общем, имели представление о ситуации в России, новые результаты, полученные группой Дробниевски, просто шокируют, - цитирует Nature Кристофера Дая (Christopher Dye), эпидемиолога ВОЗ. – Они действительно пугающи».

В то же время К.Дай выразил уверенность в том, что даже в этой ситуации правильная организация работы со стороны органов здравоохранения на местах может способствовать преодолению распространения резистентных форм туберкулеза в РФ. «Когда в каждом индивидуальном случае происходит правильное выявление штамма возбудителя и проводится полный курс терапии в наиболее эффективном для данного случая режиме, количество резистентных случаев снижается, - заявил К.Дай. – Мы наблюдаем это в Эстонии, Гонконге, США и в других странах».

Соединения, которые усиливают активность ПТП, антибиотические адъюванты, могут существенно увеличить результативность ПХТ, особенно в случае уже имеющейся МЛУ, - как за счет регуляции внутренних защитные систем больного, так и вследствие увеличения восприимчивости микобактерий к химиопрепаратам.

Глутоксим как антибиотический адьювант способствует эффективному преодолению лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза.

В ведущих научных центрах проведены исследования:

   по изучению способности препарата Глутоксим влиять на стабильность молекулы, секрецию и активность катионных антимикробных пептидов;

   по изучению способности препарата Глутоксим восстанавливать противомикробное действие изониазида на микобактерии туберкулезного комплекса с неактивным ферментом каталаза- пероксидаза;

   по изучению способности препарата Глутоксим влиять на антимикобактериальную активность фагоцитов чувствительных и резистентных к туберкулезу мышей;

   по изучению способности препарата Глутоксим влиять на сигнальные пути, контролирующие процессы экзоцитоза макрофагов.

 

В этих работах, в частности, показано, что Глутоксим восстанавливает физиологически адекватную секрецию макрофагами эндогенных антибиотиков ­ катионных антимикробных пептидов (КАП) дефенсинов и каталецидинов. КАП эффективны против широкого спектра бактерий, грибов и вирусов, включая микобактерии туберкулеза. Антимикробное действие КАП проявляется нарушением структуры и функций цитоплазматической мембраны микроорганизмов (в т.ч. МБТ), что, в свою очередь, ведет к гибели возбудителей инфекций.Антибактериальная активность препарата Глутоксим проявляется при его введении in vivo, требует для своей реализации наличия способного к мобилизации пула эндогенных КАП. Применительно к действию препарата Глутоксим, антимикробные пептиды выступают эффекторными молекулами, предопределяя опосредованный антибактериальный эффект препарата.

 

Действие препарата Глутоксим дополняется эффектом преодоления лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis к изониазиду. Глутоксим инициирует реакцию трансформации изониазида (пролекарства) в фармакологически активную форму – изоникотиновую кислоту, обладающую бактериостатическим действием в отношении возбудителя туберкулёза, что позволяет преодолеть лекарственную резистентность Mycobacterium tuberculosis, обусловленную негативной трансформацией генов katG (ген каталазы-пероксидазы) и inhA (ген енол-АПБ-редуктазы). Действие препарата не ограничивается образованием молекулы, оказывающей бактериостатическое действие. Действие Глутоксима сопровождается увеличением продукции пероксинитрита и нитозоглутатиона, - соединений, обладающих бактерицидным действием. Таким образом, Глутоксим расширяет профиль антибактериальной активности изониазида, дополняя бактериостатическую активность бактерицидным действием.

 

Показано также, что Глутоксим ограничивает возможности внутриклеточного паразитирования микобактерийтуберкулёза. Внутриклеточное паразитирование обеспечивает микобактериям иммунологическую и лекарственную резистентность. Глутоксим стимулирует экзоцитоз (выведение) везикул из макрофагов с внутриклеточно паразитирующими микроорганизмами, включая Mycobacterium tuberculosis, обеспечивая их удаление   из фармакологического убежища и делая доступными для действия антибактериальных препаратов, включая изониазид, рифампицин, рифабутин, циклосерин, капреомицин, левофлоксацин. Фармакологический эффект препарата Глутоксим применительно к антибактериальной активности перечисленных антибиотиков является в данном случае потенцирующим, так как повышает доступность мишени (микроорганизмов) к действию лекарства.

 

Антимикобактериальное защитное действие препарата Глутоксим сочетается с инициацией комплекса защитных реакций в макроорганизме, в частности, усилением экспрессии ферментов II фазы детоксикации ксенобиотиков, гемостимулирующим и гепатопротекторными эффектами, ускорением репаративных процессов, т. е. реакциями, наиболее уязвимыми при терапии противотуберкулезными препаратами.

 

Таким образом, в терапии туберкулеза, независимо от выбранного режима, Глутоксим как антибиотический адьювант, не имеющий аналогов, способен обеспечить собственную антимикобактериальную защиту, потенцирование эффекта средств химиотерапии, иммуно- и гемостимулирующий, токсикомодифицирующий, гепатопротекторный эффекты, увеличение активности процессов репаративной регенерации.

Использование антибиотических адьювантов – мировой тренд, новая стратегия, которая может лечь в основу преодоления лекарственной устойчивости микобактерий. Рациональность их использования подчеркивается многими экспертными организациями, в т.ч. в недавнем ежегодном докладе Европейского центра по профилактике и контролю заболеваний (ECDC) о положении с резистентностью к антимикробным препаратам в регионе (EARS-Net), приуроченном к 18 ноября — шестому Европейскому дню общественной осведомленности о правильном использовании антибиотиков.